La première tentative de création d’une organisation syndicale confédérale représentant les cadres a lieu dès 1937 avec la Confédération générale des cadres de l’économie française (CGCEF). Elle est alors la première et la seule des organisations syndicales à inclure dans son nom cette catégorie professionnelle encore mal définie. La Seconde Guerre mondiale interrompt toutefois ce processus d'organisation, qui reprend dès les premiers mois de la Libération. Se réunissant dès le 25 août 1944 sous la forme d’un Comité d’action syndicale des ingénieurs et cadres (CASIC), les syndicats autonomes d’avant-guerre déposent les premiers statuts de la Confédération générale des cadres (CGC) le 15 octobre 1944, en rappelant leur filiation statutaire avec la CGCEF.
Jean Ducros et Yves Fournis sont désignés comme premier président et premier secrétaire général. La CGC est alors constituée de 32 fédérations et syndicats, parmis lesquels la Fédération nationale des syndicats d’ingénieurs (FNSI) ou encore le Groupe syndical des cadres diplômés (GSCD).
L’entreprise de création d’un syndicat des cadres affirme la volonté de souligner les spécificités de la situation professionnelle et sociale de ce groupe, que ses membres exercent dans le secteur public ou privé, au regard de celle des autres salariés. Alors que ce groupe se structure progressivement autour d’un système de représentations et de valeurs communes et homogènes, leurs intérêts sont considérés comme trop divergents pour pouvoir être défendus par les syndicats ouvriers. Le tryptique revendicatif qui fait la force et la stabilité de ce syndicat pendant ses trente premières années est alors :
- le refus de la fusion dans le régime général de la Sécurité sociale ;
- la défense des avantages fiscaux ;
- la défense de la hiérarchie salariale.
À la suite d'une grève lancée en mars 1946, la CGC obtient la reconnaissance par le gouvernement de sa représentativité nationale en août 1946.
En 1947, La CGC la Confédération française des travailleurs chrétiens (CFTC) et le Conseil national du patronat français (CNPF) signent conjointement la convention collective nationale qui met en place l’Association générale des institutions de retraite des cadres (AGIRC). La CGC en assure la direction en alternance avec le syndicat patronal (CNPF puis Mouvement des entreprises de France, MEDEF) jusqu’en 2012.
En parallèle la CGC crée avec des syndicats allemands et italiens la Confédération internationale des cadres (CIC) en 1951 qui donne naissance à la confédération européenne des cadres en 1989. Grâce à cette institution, le syndicat peut être représenté au niveau européen.
Dans ses premières années, la confédération est souvent perçue comme conservatrice et proche de la droite politique et du patronat.
Les premières divisions internes apparaissent au cours des années 1960, principalement entre la direction confédérale, dont la présidence est assurée par André Malterre, et certaines fédérations. Elles conduisent au départ de l’Union des cadres et agents de maîtrise EDF-GDF, et du Syndicat des cadres de l’industrie du pétrole, qui forment l’Union des cadres et techniciens (UCT). Dans le contexte des bouleversements sociaux et culturels des évènements de 1968, la CGC se voit ainsi divisée entre les partisans d'une restriction des adhésions à la seule catégorie des cadres, et ceux qui souhaitent ouvrir les portes aux cadres intermédiaires et techniciens. La succession d’André Malterre par Yvan Charpentié, également considéré comme trop conservateur et trop opposé à l’intégration des autres professionnels de l’encadrement (agents de maîtrise, techniciens), est vivement critiquée. Il faudra deux congrès extraordinaires, entre 1975 et 1978, pour apaiser ces tensions.
Lors de son 25ème congrès, en mai 1981, et à la suite des États généraux de l’encadrement du 7 novembre 1980, la Confédération générale des cadres (CGC) s’ouvre finalement à l’ensemble des catégories de professionnels de l’encadrement en devenant la Confédération française de l’encadrement – confédération générale des cadres (CFE-CGC). Sont ainsi reconnus les bouleversements socio-économiques des quinze dernières années qui ont conduit les cadres à davantage se rapprocher des autres catégories de salariés plutôt que de chercher à s’en distinguer. Par ailleurs, la CGC cherche à se démarquer de l’image d’un syndicat de droite qu’elle véhicule en se prononçant comme apolitique. Malgré tout, elle sera fer de lance dans la contestation des lois Auroux en 1982 dans lesquelles son président, Paul Marchelli, voit une forme de « soviétisation de l'économie française ».
Depuis 1989, et surtout depuis 1997, la CFE-CGC connaît une crise électorale. Le nombre d’adhérents diminue après les années 1980, plus rapidement que les autres syndicats qui pourtant subissent aussi cette tendance à la désyndicalisation.
La CFE-CGC obtient tout de même quelques avancées. En 2000, la CFE-CGC crée l’observatoire du stress et l’observatoire sur la responsabilité sociétale des entreprises. Elle obtient également en 2002 le congé paternité.
Avec la loi du 20 août 2008, l'État confirme le statut de syndicat représentatif de la CFE-CGC, qu’elle avait déjà obtenu en 1946. Elle est considérée comme syndicat catégoriel interprofessionnel.